Description
Die Entwicklung mathematischer Modelle auf dem Gebiet der Medizin ist nicht moglich ohne eine standige Diskussion und Zusammenarbeit mit Medizinern, die einerseits die notwendigen Daten liefern und andererseits die physiologischen und bio logischen Modellansatze mitentwickeln. Anders als in der reinen Mat:lematik kommt eine sinnvolle an wendungsbezogene Biomathematik ohne das Wissen und die Erfah rungen von Praktikern nicht aus. Die in der vorliegenden Arbeit vorgestellten mathematischen Modelle physiologischer und biochemischer Prozesse wurden in Zusammenarbeit mit Medizinern entwickelt. Die Modelle im Bereich der Gerinnungsphysiologie entstanden in Zusammenarbeit mit P.D. Dr. med. E. Jacobi, Frau Dr. G. Bremer, Medizinische Klinik und Poliklinik C, P.D. Dr. med. H. Trobisch, Institut fUr Blutgerinnungswesen und Transfusionsmedizin; die Modelle aus dem Bereich der Pharmakokinetik wurden zusammen mit Prof. Dr. med. D. Reinhardt, Kinderklinik, erarbeitet. Herrn Prof. Dr. H. Klinger vom Institut fUr Mathematische Sta tistik mochte ich fUr viele Diskussionen danken, ebenso Herrn Dipl. Math. D. Hafner vom Institut fUr Pharmakologie. Herrn Dr. O. Althabe danke ich fUr die freundliche Uberlassung seiner Daten. Frau G. Horst danke ich fUr die Anfertigung der Zeichnungen. I. Einfhrung in die Problematik.- 1.1 Mathematische Modelle in der Medizin.- 1.2 Stand der Forschung.- 1.2.1 Historische Anmerkungen.- 1.2.2 Neuere Entwicklungen.- 1.2.3 Einordnung der behandelten Themen.- 1.3 Ein Beispiel fr die Bedeutung mathematischer Modelle in der Medizin: die Schtzung der Thrombozytenlebensdauer.- 1.3.1 Problematik.- 1.3.2 Modellvorstellungen.- 1.3.3 Mathematisches Modell.- 1.3.4 Vergleich zwischen linearem, exponentiellem und Multiple Hit Modell anhand von Medaten.- II. Methoden.- 2.1 Modellbildung.- 2.2 Numerische Verfahren.- III. Grundgleichungen der Pharmakokinetik und der Dynamik biochemischer Prozesse.- 3.1 Pharmakokinetik.- 3.2 Biochemische Reaktionssysteme.- 3.2.1 Enzymatische Reaktionen.- 3.2.2 Elementare kinetische Gleichungen.- 3.2.3 Reduktion der Gleichungen.- 3.2.4 Enzymkaskaden.- IV. Simulation von Mesystemen in der Gerinnungsphysiologie.- 4.1 Mathematische Beschreibung von Gerinnungs prozessen.- 4.2 Simulation eines neuen Meverfahrens zur Bestimmung von Humanplasminogen.- 4.2.1 Problematik.- 4.2.2 Das Plasminogen-Mesystem.- 4.2.3 Mathematisches Modell des Mesystems.- 4.2.4 Nherungslsungen.- 4.2.4.1 Trennung nach Zeit- und Konzentrationsbereichen.- 4.2.4.2 Lsungen fr niedrige Konzentrationen des Testansatzes.- 4.2.4.3 Lsungen fr hohe Konzentrationen des Testansatzes.- 4.2.4.1 Folgerungen.- 4.2.5 Simulation.- 4.2.5.1 Zeitlicher Verlauf der Konzentrationen.- 4.2.5.2 Eichkurven.- 4.2.5.3 Effekt der Verdnnung des Reagenzes.- 4.2.6 Diskussion.- 4.3 Kinetik eines Testansatzes zur Bestimmung von Heparin.- 4.3.1 Testprinzip.- 4.3.2 Mathematisches Modell.- 4.3.3 Vergleich von experimentellen Daten und Schtzen von Parametern.- 4.3.4 Empfehlungen fr den gnstigsten Mebereich.- V. Pharmakokinetische Modelle und ihre Anwendung auf den Stoffaustausch zwischen Mutter und Kind.- 5.1 Der Stoffaustausch zwischen Mutter und Kind.- 5.1.1 Die Problematik der diaplazentaren bertragung von Arzneimitteln.- 5.1.2 Stetiges Kompartimentmodell.- 5.1.3 Modell mit nichtstetiger Blasenentleerung.- 5.1.4 Diskussion.- 5.2 Arzneimittelbertragung durch die Muttermilch.- 5.2.1 Problematik.- 5.2.2 Mathematisches Modell.- 5.2.3 Abschtzung der Grenordnung der Arzneimittelbertragung bei einer Dauerbehandlung der Mutter.- 5.2.4 Ein Beispiel: die bertragung von Theophyllin durch die Muttermilch.- 5.2.5 Folgerungen.- Exakte Lsung fr den Konzentrationsverlauf in der Muttermilch und Nherungen.- VI. Therapiesimulation und Vergleich von Dosierungsschemata.- 6.1 Problemstellung.- 6.2 Wirkungsvergleich von Therapieschemata bei Rezeptorbindung des Pharmakons.- 6.2.1 Pharmakokinetisches Modell mit Rezeptorbindung.- 6.2.2 Entkopplung der Gleichungen.- 6.2.3 Abhngigkeit der Wirkung von der Arzneimittelform.- 6.2.4 Abhngigkeit der Wirkung vom Dosierungsschema.- 6.2.5 Berechnung der Wirkungsfunktion fr einige Spezialflle.- 6.2.5.1 Konzentrationsverlufe im Wirkungskompartiment fr multiple Injektion.- 6.2.5.2 Wirkungsvergleich bei hyperbolischer Form der Rezeptorbindungskurve.- 6.2.5.3 Wirkungsvergleich bei sigmoider Form der Rezeptorbindungskurve.- 6.2.6 Weitere Vergleichskriterien.- 6.3 Simulation der Streptokinasebehandlung.- 6.3.1 Reaktionsschema.- 6.3.2 Probleme der Dosierung.- 6.3.3 Mathematisches Modell.- 6.3.4 Stationrer Zustand.- 6.3.5 Ergebnisse von Simulationslufen.- 6.3.5.1 Aufbau und Ablauf eines Simulationsprogrammes.- 6.3.5.2 Der Einflu des Antikrpers.- 6.3.5.3 Vergleich von Dosierungsschemata.- 6.3.5.4 Vergleich von Therapieverlufen bei unterschiedlichen Initialdosen.- 6.3.5.5 Simulation der in vitro Reaktion.- 6.3.6 Diskussion.- VII Systemanalyse des Gerinnungssystems.- 7.1 Problematik.- 7.2 Methoden der Systemanalyse.- 7.2.1 Stabilitt.- 7.2.2 Nichtlineare Approximation.- 7.3 Analyse des Blutgerinnungssystems.- 7.3.1 Reaktionsschema.- 7.3.2 Mathematisches Modell.- 7.3.3 Stationrer Zustand.- 7.3.4 Instabilitten.- VIII. Zusammenfassung.- Literatur.
